2 juillet ministère de la santé : un comité de suivi sur la crise Levothyrox, principalement axé sur l'étude de bioéquivalence

L’UPGCS était invitée au Comité de suivi Levothyrox, pour la première fois, au Ministère de la Santé, le 2 juillet 2019.

Notre association était accompagnée pour cette réunion de travail de Catherine Hill, épidémiologiste et Biostatisticienne.

 

C'était aussi la première fois qu'elle était présidée par Jérôme Salomon, Directeur Général de la Santé,  en lieu et place d'Anne-Claire Amprou qui a quitté ses fonctions. 

 

A l’ordre du jour étaient portés :

1. Résultats des contrôles de qualité effectués sur les échantillons du Levothyrox ancienne et nouvelle formule
2. Résultats de l’étude «  Levothyrox New and Old Formulation : Are they switchable for million patients » par leurs auteurs Didier Concordet et Pierre-Louis Toutain.
3. Etat des lieux du  marché des médicaments à base de lévothyroxine par l’ANSM : disponibilité des spécialités et la répartition des utilisateurs de levothyroxine par spécialité.

La séance commençait par les messages des associations et c'est Beate Bartes pour l'association Vivre sans Thyroïde qui fit un résumé des attentes des malades et de leurs associations, tant sur leurs exigences à connaître les causes réelles de la crise sanitaire qu'ils ont vécu mais également leurs demandes légitimes sur les médicaments alternatifs mis à disposition.

 

L'AFMT a rappelé son travail sur les analyses du médicament et a insisté sur le fait que ces recherches étaient de la responsabilité des autorités sanitaires via des laboratoires indépendants.

 

L'UPGCS a insisté sur le l'état de certains malades qui deux ans après la nouvelle formule et malgré des switches vers une alternative, présentent encore des effets secondaires lourds et parfois invalidants. 

 

En deuxième partie, c'était au CNRS de présenter  les résultats des contrôles de qualité effectués sur des échantillons de Levothyrox® (ancienne et nouvelle formules). 

 

On se souvient que L'AFMT s'était rapprochée du chercheur Jean-François Guarrigues pour initier ces analyses mais que sa hiérarchie a refusé de valider ses résultats. Le CNRS a donc missionné deux laboratoires français pour les réaliser de manière indépendante. Les résultats des deux laboratoires, selon le CNRS, aboutiraient à relever uniquement un pic de stéarate de mannitol qui serait issu non de la composition du médicament mais d'une réaction de synthèse lors des manipulations d'analyse. 

 

Ceci est totalement contesté par l'AFMT, qui s'étonne que ces mêmes pics apparaissent également lors des analyses réalisées par 4 laboratoires à la demande de l'association. 

Philippe Sopena s'est étonné d'indices différents dans les graphiques remis par le CNRS, ce qui pose questions sur l'interprétation de ceux-ci. 

A l'AFMT, qui réclame une analyse indépendante des Levothyrox ancienne formule et nouvelle formule, Jérôme Salomon a garanti l'indépendance du CNRS par rapport aux autorités sanitaires. 

 

Vint alors le moment le plus fort de ce comité de suivi : la présentation par Didier Concordet et Pierre-Louis Toutain de leur travail publié dans la revue spécialisée Clinical Pharmacokinetics.

 

Après avoir repris minutieusement sous forme de tableaux et graphiques les données initiales des laboratoires Merck, il apparaît de manière formelle que les variations importantes de levothyroxine apparaissaient chez les testeurs et que jamais les deux formules n'auraient dues être substituées ! 

 

Dans le cadre d'une pathologie à marge thérapeutique étroite, les variations ne doivent pas être supérieures ou inférieures à 15/100, or on retrouve déjà chez ces hommes en parfaite santé et en condition de surveillance laboratoire optimale, des variations entre les deux formules à 45/100; 75/100 et l’un d'eux à 105/100.

 

On comprend mieux les effets lourds supportés par des malades thyroïdiens, parfois avec d'autres pathologies et interactions de médicaments ! 

 

Que des scientifiques comme Didier Concordet, Pierre-Louis Toutain, soutenus maintenant par l'épidémiologiste Catherine Hill, et Martin  Schlumberger, valident par leurs travaux

le ressenti des malades, leurs malaises des mois durant, leurs souffrances

est à ce jour la plus grande avancée dans cette crise sanitaire !  

 "Dispersion des réactions individuelles"

Le hiatus est réglementaire : le laboratoire Merck avait conduit – conformément aux exigences réglementaires européennes – un test garantissant une équivalence moyenne, sur un ensemble d’individus (environ 200 sujets avaient été inclus dans l’essai). Mais, pour un médicament à marge thérapeutique étroite comme le Levothyrox, la dispersion des réactions individuelles peut être masquée par un tel protocole expérimental. La réanalyse statistique de ces données, proposée par les chercheurs toulousains, a mis en évidence cette dispersion, proposant une explication aux dizaines de milliers de signalements d’effets indésirables survenus depuis le changement de formule.

 

Lire aussi Levothyrox : "pas de hausse de « problèmes de santé graves" avec la nouvelle formule

"Le sérieux de notre analyse a été mis en cause par certains parce qu’elle a été publiée dans la section “Current Opinion” de la revue, un peu comme s’il s’agissait d’une tribune de presse", explique Pierre-Louis Toutain (université de Londres), coauteur de l’étude. Peu après la publication, cet élément de langage a en effet été fortement relayé sur les réseaux sociaux et repris dans la presse. "C’est ridicule : les travaux publiés dans cette section portent sur des domaines où il existe un débat mais ils ne sont acceptés et publiés qu’après révision par les pairs [expertise préalable], ajoute le chercheur. Si l’on veut jouer à cela, on peut aussi bien rappeler que Merck a publié son étude de bio-équivalence dans une revue qui s’intitule Current Medical Research and Opinion !"

 

Présente à la réunion du comité de suivi, l’épidémiologiste Catherine Hill (Institut Gustave-Roussy) a, de son côté, conduit avec l’endocrinologue Martin Schlumberger sa propre réanalyse des mêmes données. Leurs conclusions, présentées dans l’édition de juin de La Revue du praticien, sont analogues à celles de leurs collègues toulousains.

 

Source : réseau actu Tumblr 

https://reseau-actu.tumblr.com

Les médicaments disponibles ont peu changé en 1 an : 

1.  Depuis fin mai 2019, les patients disposent de 3 nouveaux dosages pour la spécialité Levothyrox (88, 112 et 137 μg).
2. La spécialité Thyrofix® du laboratoire Unipharma bénéficie de 9 dosages supplémentaires : 13 μg,62 μg, 88 μg, 112 μg, 125 μg, 137 μg ,150 μg, 175 μg, et 200 μg
3. De nouvelles demandes de dosages intermédiaires déposées par le laboratoire Sanofi pour la spécialité L-Thyroxin Henning.
4. Le Tcaps mis à disposition en mai 2018 et qui ne bénéficie pas d'un remboursement, a soulevé les réactions des associations qui ont porté à l'unisson l'intérêt thérapeutique et le confort retrouvé de beaucoup de malades grâce à cette alternative. Les négociations autour du prix de vente et du taux de remboursements sont excessivement trop longues pour des victimes à qui on a déjà imposé plusieurs switches!
5. La commercialisation de la nouvelle spécialité Tsoludose, solution unidose, est prévue par les laboratoires Genevrier en septembre 2019. Notre association prend contact rapidement avec le laboratoire pour vous apporter toutes informations sur sa composition exacte et sur le prix envisagé par le laboratoire. Espérons que pour celui-ci les négociations avec la HAS ne durent pas excessivement ! 
6. Enfin l'euthyrox dont la disparition programmée initialement sur l’Europe , nous a été annoncée également pour d'autres pays dont le Maroc. 

Sujets à nombreuses réactions des 3 associations : 

- Nous nous sommes étonnées que les endocrinologues initient actuellement ce traitement en première intention ! A quoi a servi le rapport Kierzek et Léo, si la communication et l'information ne passent toujours pas en direction des professionnels de santé ? 

Prescrire l'euthyrox en 2019, soit à de nouveau opérés soit en remplacement d'une alternative qui n'aurait pas permis un retour à des taux satisfaisants, c'est irrationnel puisque cette formulation au lactose est programmée pour disparaître en fin d'année ! 

S'ils considèrent l'intérêt thérapeutique supérieur de cette formule, il serait bon alors de faire remonter leur avis auprès des autorités et d’œuvrer en ce sens auprès des associations.

 

- L'ANSM n'ayant cessé de rappeler la dangerosité des switches chez les malades dont la pathologie est à marge thérapeutique étroite ( ils l'avaient oublié en introduisant la Nouvelle formule sans doute), nous avons évoqué les malades actuellement sous Euthyrox et qui vont être confrontés à sa disparition !

Selon les chiffres officiels, il reste 122 391 patients sous euthyrox acheté en France. En raison des retours de nos adhérents, les associations estiment qu'en raison des achats faits à l'étranger, il reste beaucoup plus de malades qui privilégient cette alternative. Énormément de patients qui vont devoir une nouvelle fois subir cette disparition programmée. 

 

Informées, les autorités sanitaires doivent accepter de leur fournir une formule au lactose, nous avons été fermes dans cette demande et nous l'avons rappelé dans des courriers de suite après le comité de suivi. 

Nous participerons activement en collaboration avec les autorités de santé à l'information des soignants et des usagers de santé mais pas contre l'intérêt de ces derniers. 

 

Annie Notelet pour l'UPGCS 

Le 6ème comité de suivi dédié à la prise en charge des patients souffrant de troubles de la thyroïde s’est réuni ce jour au ministère des Solidarités et de la Santé. Les représentants des associations de patients, des professionnels de santé, de la Direction générale de la Santé (DGS) et de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) ont notamment échangé sur les dernières études produites suite au changement de formule du Levothyrox® et sur la couverture des besoins des patients traités par les spécialités à base de lévothyroxine

 

Dans un objectif de transparence, les dernières études sur le sujet ont été présentées par leurs auteurs lors de ce comité puis discutées avec l’ensemble des parties prenantes.

Le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) a présenté les résultats des contrôles de qualité effectués sur des échantillons de Levothyrox® (ancienne et nouvelle formules) ; 

Les auteurs de l’étude « Levothyrox® New and Old Formulations : Are they Switchable for Millions of Patients ? », publiée le 4 avril 2019 dans la revue scientifique Clinical Pharmacokinetics, ont présenté les résultats de leurs travaux.

 

La diversification de l’offre thérapeutique se poursuit

Les patients souffrant de troubles de la thyroïde et les professionnels de santé disposent depuis octobre 2017 d’une offre élargie de médicaments à base de lévothyroxine.

Par ailleurs, la diversification de l’offre thérapeutique se poursuit :

1. Depuis fin mai 2019, les patients disposent de 3 nouveaux dosages pour la spécialité Levothyrox (88, 112 et 137 μg). 
2. La spécialité Thyrofix® du laboratoire Unipharma bénéficie de 9 dosages supplémentaires : 13 μg, 62 μg, 88 μg, 112 μg, 125 μg, 137 μg ,150 μg, 175 μg, et 200 μg 
3. La commercialisation de la nouvelle spécialité Tsoludose, solution unidose, est prévue par les laboratoires Genevrier en septembre 2019. 
4. De nouvelles demandes de dosages intermédiaires déposées par le laboratoire Sanofi pour la spécialité L-Thyroxin Henning.

 

Les autorités sanitaires rappellent qu’aucune initiation de traitement par Euthyrox ne doit être effectuée au regard du caractère temporaire de la disponibilité de cette spécialité.

 

Les autorités de santé avec les associations de patients, les professionnels de santé et leurs représentations ordinales, doivent mettre en place une démarche protocolisée partagée par tous pour accompagner la fin de la mise à disposition de la spécialité Euthyrox. 

 A Monsieur Jérôme Salomon, Directeur Général de la Santé

 

Objet : Compte rendu du comité de Suivi du 2 juillet 19

 

 

Monsieur,

 

Au préalable, nous voulions d’avoir approuvé et accepté notre présence au sein du comité de suivi. L’UPGCS a eu la chance d’être intégrée au moment où vous  prenez la charge de celui-ci.

 

Unanimement, les trois associations, AFMT, VST et UPGCS ont ressenti :

• Une écoute plus attentive de la voix des malades
• Une direction tirant vers le respect de l’analyse des autres parties
• Une recherche d’implication plus fructueuse des associations. 

L’ambiance de travail fut donc dynamique, soutenue, animée mais plus détendue que celles des comités précédents selon le rapport qu’il m’en a été fait.

 

Cependant un premier bémol : Il est dommage que le compte-rendu du comité soit à chaque fois uni-partie et que par conséquent chacun le rédige en mettant en valeur, son propre cheval de bataille. Ne peut-on envisager 4 rapporteurs autour d’une table à l’issu du comité pour une rédaction collective qui donnerait plus de sens à un travail collaboratif et éviterait ensuite des quiproquos.

 

Exemple :

«Les autorités de santé avec les associations de patients, les professionnels de santé et leurs représentations ordinales, doivent mettre en place une démarche protocolisée partagée par tous pour accompagner la fin de la mise à disposition de la spécialité Euthyrox. »

 

Ceci ne tient pas compte de nos observations lors de la séance, unanimement, les trois associations ont insisté sur le nouveau scandale inhérent au  switch imposé aux malades par la disparition programmée de l’Euthyrox.

 

122 391  thyroïdiens selon les chiffres de la CPAM, 220 000 environ selon ceux des associations qui intègrent-elles les achats à l’étranger ! 220 000 victimes qui devront une nouvelle fois opérer un switch reconnu dangereux par l’ANSM elle-même plusieurs fois lors de la réunion.

 

Aux fins d’éviter une nouvelle mise en danger de malades ayant déjà subi les effets délétères de la nouvelle formulation du Levothyrox, notre position unanime et déterminée, propose deux orientations de migration :

 

vers le laboratoire Takeda (piste de l’AFMT)

vers le maintien de la chaîne de production Merck de Bourgoin-Jaillieu (piste VST).

 

 

«Les autorités sanitaires rappellent qu’aucune initiation de traitement par Euthyrox ne doit être effectuée au regard du caractère temporaire de la disponibilité de cette spécialité» c’est sur cette partie exclusivement que nous avions convenu d’un accompagnement.

 

Pour revenir à l’étude de Didier Concordet et Pierre-Louis Toutain que nous remercions chaleureusement pour leur travail,  il est regrettable qu’à aucun moment Catherine Hill n’ait pu apporter son regard de biostatisticienne et épidémiologiste. Elle a repris l’ensemble de cette base de données et ses conclusions vont dans le même sens

 

Cette bioéquivalence en moyenne est étudiée exactement comme si 204 sujets avaient pris l’ancienne formule et 204 autres sujets avaient pris la nouvelle formule.

Les patients ne sont pas intéressés par cette analyse, ils veulent connaitre la variation de la biodisponibilité entre les deux formules sujet par sujet.

Les statisticiens ne sont pas convaincus par cette analyse car ils pensent que si on fait une étude qui prend chaque sujet comme son propre témoin, il faut en tenir compte dans l’analyse.

Pourquoi avoir étudié plus de 200 sujets, alors que la FDA demande seulement au moins 24 sujets (12 par ordre) ?

 

Les deux biodisponibilités ont moins de 15% d’écart pour 47% des sujets, 26% ont un sous dosage d’au moins 15% et  27% ont un surdosage d’au moins 15% . Avec la nouvelle formule :2,9% des sujets ont un sous dosage de plus de 45% et 11% ont un surdosage d’au moins 45%

 

Nous espérons lors du prochain comité de suivi pouvoir avancer plus sur ce sujet qui démontre de manière irréfutable que la nouvelle formule n’aurait jamais du être délivrée en switch aux malades thyroïdiens

 

Pour terminer, je regrette aussi que le débat ait été détourné de  la proposition de France Asso Santé qui reprenait nos demandes d’une étude des effets indésirables, de façon clinique à partir d’un panel de patients non rétablis et présentant des effets lourds, contraignants voire handicapants malgré le passage à une alternative.

 

Nous avions proposé l’ouverture de quelques services d’endocrinologie pour des malades sélectionnés par les associations de patients, cette proposition n’était pas inconcevable, ni matériellement impossible à financer. Elle ouvrait une observation clinique non réalisée deux ans après le début de la crise et envoyait un signal fort d’écoute aux victimes.  Il n’était pas question de l’étude en double aveugle dans notre intervention.

 

Fort évidemment, nous nous associons à la demande réitérée de l’AFMT et de VST , concernant le remboursement du TCaps qui compte-tenu des bénéfices rendus aurait du bénéficier d’une recommandation amplifiée par l’HAS.

 

Dans l’attente du prochain groupe de travail, je vous prie d’agréer, Mesdames, Messieurs, l’assurance de mes respectueuses salutations.

 

Annie Notelet, pour l’UPGCS                                                              Escautpont, le 3/07/2019