Bioéquivalence des deux formules de levothyrox, réponse de Catherine Hill aux désaccords émis par certains sur l'étude de Didier Concordet et ¨Pierre-Louis Tout

1 Etude réalisée par Merck 

204 volontaires sains ont reçu chacun successivement les deux formulations de 600 mg de lévothyroxine dans un ordre tiré au sort,

•102 sujets ont reçu d’abord la nouvelle formulation puis, après une période de sevrage, l’ancienne formulation et

•102 sujets ont reçu d’abord l’ancienne formulation puis, après une période de sevrage, la nouvelle formulation.

On leur a fait 19 prélèvements sanguins par formulation (donc 38 prélèvements par sujet), commençant ½ heure avant l’administration du médicament (h-0,5) et finissant 72 heures après (h72).

Chaque prélèvement permettait de mesurer le niveau de lévothyroxine dans le sang en ng/mL ; on dispose donc de 38 mesures de la lévothyroxine pour chaque sujet, 19 par formulation, mesurés de  h-0,5 (1/2 h avant la prise de médicament) à h72

La biodisponibilité du médicament s’étudie de deux manières : l’aire sous la courbe et la lévothyroxine maximale (Cmax).

Comme la lévothyroxine existe naturellement dans le sang des sujets sains et comme on veut étudier l’effet du médicament qui apporte de la lévothyroxine additionnelle, on soustrait des valeurs obtenues après l’administration de la formulation la valeur moyenne des trois dosages en h-0,5, h-0,25 et h0 qui est une estimation de la lévothyroxine endogène c’est-à-dire sans médicament.

Pour étudier la biodisponibilité du Lévothyrox, qui est de la lévothyroxine plus un excipient, les Autorités notamment européennes exigent la soustraction de la lévothyroxine endogène. Coste et coll. et Munato et coll. contestent cet ajustement.

L’argument des contestataires est que la biodisponibilité ajustée est plus variable que la biodisponibilité non ajustée.

2. Soustraction ou non de la lévothyroxine endogène des sujets sains étudiés (suite) 

Sans ajustement on ajoute aux deux aires ajustées (1914 et 2450) deux surfaces voisines égales à

72 (temps en heure) × lévothyroxine endogène

(45 ng/mL et 38,5 ng/mL). On obtient

5154 (1914+72 × 45) et 5222 (2450+72 × 38,5). La variation relative est alors égale à 1,3% :

(5222-5154)/5154, très inférieure à la variation non ajustée qui est de 28% : (2450-1914)/1914.

Mais c’est une erreur d’en déduire que l’analyse ajustée n’est pas correcte. C’est au contraire, une analyse bien plus spécifique de l’effet de la lévothyroxine ingérée.

Point de vue des contestataires

L’analyse des données ajustées par soustraction du niveau de lévothyroxine endogène est erronée parce que les résultats sont plus variables que ceux de l’analyse des données non ajustées.

Réponse de Catherine Hill 

L’analyse ajustée est celle recommandée par toutes les autorités. Elle cherche à mesurer la biodisponibilité de la lévothyroxine exogène. L’analyse non ajustée mesure l’imprégnation en lévothyroxine après administration d’une dose de 600 mg de lévothyroxine chez des sujets normaux, c’est une mesure beaucoup moins spécifique des effets comparés des deux formulations.

La bioéquivalence en moyenne est démontrée si les moyennes des biodisponibilités avec chacune des deux formulations sont proches. Ceci ne garantit pas que les concentrations hormonales et les réactions d’un même patient seront voisines.

La bioéquivalence individuelle étudie, patient par patient, la variation de la biodisponibilité entre les

deux formulations

Point de vue des contestataires

L’analyse de la bioéquivalence moyenne est celle recommandée par les autorités donc c’est la bonne analyse.

Réponse de Catherine Hill 

L’analyse de la bioéquivalence moyenne

1) étudie une question qui n’est pas pertinente pour les patients déjà traités par le Lévothyrox et

2) si la moyenne est dans la fourchette requise, il suffit d’augmenter le nombre de sujets étudiés pour démontrer à coup sûr la bioéquivalence. La plupart des essais incluent entre 24 et 36 sujets, celui de Merck en a inclus 204.

Avec les données dont on dispose pour comparer les deux formulations de Lévothyrox, c’est-à-dire avec une seule mesure par formulation pour chaque sujet, on ne peut que décrire la différence entre formulations sujet par sujet, sans pouvoir identifier, dans la différence observée, ce qui revient à la différence de formulation (même sujet, formulations différentes) et ce qui revient à la variabilité de réponse du sujet avec la même formulation (même sujet, même formulation étudiée deux fois

L’étude de Merck ne répond qu’aux exigences des autorités française et européenne selon lesquelles il suffit que chaque sujet prenne une fois l’ancienne formulation (A) et une fois la nouvelle formulation (N) dans un ordre aléatoire (dans l’étude 102 sujets ont reçu A puis N et 102 ont reçu N puis A).

Aux Etats-Unis, la Food and Drug  Administration demande que chaque sujet reçoive deux fois chaque formulation, la moitié des sujets recevant A puis N, et ensuite A puis N et l’autre moitié recevant N puis A, et ensuite N puis A. Ceci permet d’étudier la variabilité intrinsèque de la biodisponibilité pour chaque sujet c’est-à-dire  la variabilité de l’aire sous la courbe entre les deux mesures du même sujet avec la même formulation. 

Point de vue des contestataires

On ne peut pas étudier la bioéquivalence individuelle parce que chaque sujet n’a reçu chaque formulation qu’une seule fois.

Réponse

C’est vrai qu’on ne peut pas séparer la variabilité intra sujet intra formulation de la variabilité intra sujet entre formulation. Il aurait fallu administrer chaque formulation au moins deux fois à chaque sujet. Cependant si la réponse  individuelle à une même formulation était très variable, équilibrer le traitement des patients serait très difficile, même sans changer de médicament. 

•Nous avions compris que le premier dosage de lévothyroxine, mis en ligne par Concordet et coll. dans leur premier article, était le dosage en h0.

En réalité, conformément aux recommandations des autorités, c’est la moyenne de trois dosages faits respectivement ½ heure, ¼ d’heure et au moment de l’administration de la formulation de lévothyrox.

Cela ne change rien à notre interprétation des données. La lévothyroxine endogène est simplement mieux mesurée que ce que nous avions initialement compris.

•Pour le second, que le nombre élevé de sujets qu’il a été nécessaire d’utiliser pour démontrer la bioéquivalence moyenne traduit l’existence d’une grande variabilité ce qui  est une mauvaise nouvelle pour les patients qui exigent une stabilité de leurs traitements

•Concordet et al  suggèrent de mesurer  la variabilité de la biodisponibilité de la nouvelle formulation au sein de chaque sujet, comme exigé aux Etats-Unis.

En effet si cette variabilité était importante, la formulation serait d’un usage très difficile, au moins pour certains patients.

Catherine Hill, épidémiologiste et Biostatisticienne 

Ces différents travaux réalisés par d'imminents scientifiques portent sur l'analyse des courbes enregistrés lors des essais. Ils ont pour objet de démontrer que les deux formules n'étaient pas substituables puisque non bioéquivalentes. 

Elles portent l'accent également sur les mesures à prendre au niveau de l'ANSM et de l'EMA avant d'attribuer une autorisation de mise sur le marché de médicaments destinés à traiter des malades pour une pathologie à marge thérapeutique étroite. 

Les différents graphismes prouvent les surdosages ou sous-dosage auxquels ont été soumis les patients. 

Ce n'est pas de leur ressort d'établir le lien entre ces surdosages ou sous-dosages et les effets ressentis. Ceci sera le rôle d'endocrinologues ou de médecins spécialisés dans le suivi des maladies thyroïdiennes. 

Ou comme l'UPGCS le réclame depuis octobre 2018 d'ouvrir des services de suivi des malades ayant subi les effets les plus lourds afin de réaliser une étude clinique sur les victimes de la nouvelle formule Levothyrox. 

Proposition d'ailleurs reprise par France Asso Santé lors du comité de suivi du 2 juillet 2019. 

Dans une crise sanitaire majeure ayant entraîné un nombre de déclarations en pharmacovigilance sans précédents, est-il admissible qu'en 2 ans, aucun suivi des patients , n'ait été mis en place officiellement ? 

Cette demande sera réitérée dès la rentrée par l'UPGCS auprès du Ministère. 

Le levothyrox un scandale qui doit changer à l'avenir les recommandations sur les délivrances d'AMM pour éviter ce type de crise sanitaire, dans le but unique de préserver les droits d'un industriel sur son brevet ! 

Annie Notelet pour l'UPGCS