Sécurité du médicament : de la fabrication à la distribution

 Les 17 mai et 30 mai  2019, l’UPGCS vous informait sur les ruptures de stocks de médicaments et leurs conséquences et terme de sécurité.

L'épidémie de Coronavirus vient amplifier cette actualité : 

" Outres les causes déjà évoquées, la Chambre de Commerce Européenne en Chine estime que les pharmacies mondiales pourraient faire face à une pénurie inhérente au coronavirus. Les laboratoires, eux, affirment avoir suffisamment de stocks pour l'instant."

Si la Chine n'est pas l'usine du monde, elle en est l'un des principaux laboratoires. Tous les grands industriels de la pharmacie y font  fabriquer la plupart de leurs médicaments et s'y fournissent pour leurs matières premières, notamment les fameux principes actifs.

Concernant d’éventuelles ruptures de stocks liées à l’épidémie de Covid-19, le nouveau Ministre de la Santé, Olivier Véran s’est voulu rassurant mais a également précisé qu’il fallait retrouver « la souveraineté européenne en la matière », précisant : « pour les médicaments, on ne peut pas être dépendants à 90% de pays comme la Chine, l’Inde ou le Pakistan » !

Répondant au sénateur socialiste de l'Aisne Yves Daudigny, Olivier Véran a expliqué qu'il était en contact permanent avec l'agence du médicament (ANSM) pour surveiller "tous les signaux d'alerte potentiels pour certaines ruptures de stocks".

"La Chine fait face à une épidémie qui met en jeu parfois les sites de production, pour l'instant, il n'y a aucun signal d'alerte qui soit passé au rouge »

https://www.upgcs.org/2019/05/17/inqui%C3%A9tante-p%C3%A9nurie-de-m%C3%A9dicaments-et-de-vaccins-au-pays-du-capitalisme-le-m%C3%A9dicament-n-est-pas-un-bien-de-consommation-comme-un-autre/

https://www.upgcs.org/2019/05/30/alerte-m%C3%A9dicaments-rupture-des-cortico%C3%AFdes/

A propos de rupture de stocks, le Dr Amine Umlil / CTIAP Cholet nous informe à la date du 20.01.20 de l’ouverture d’une étude nationale par les centres régionaux français de pharmacovigilance (CRPV) ici : http://ctiapchcholet.blogspot.com/2020/02/rupture-de-stock-des-medicaments.html

Par décision du 29 décembre 2015, relative aux bonnes pratiques de fabrication européennes,  l’ANSM a édité un guide modifié les 30 décembre 2016 et 6 mai 2019.

Ci-joint au format PDF : 404 pages et lien suivant :

https://www.ansm.sante.fr/Activites/Elaboration-de-bonnes-pratiques/Bonnes-pratiques-de-fabrication-des-medicaments-de-therapie-innovante-MTI/(offset)/3

Tout au long du guide, il est postulé que les exigences d’AMM relatives à la sécurité, la qualité et l’efficacité des médicaments, sont systématiquement prises en compte dans toutes les dispositions en matière de production, de contrôle et de commercialisation par le titulaire de l’autorisation de fabrication. 

Ce guide est scindé en trois parties :

• Principe des bonnes pratiques applicables à la fabrication des médicaments
• Substances actives utilisées comme matières premières,
• Documents relatifs aux bonnes pratiques conformes aux attentes réglementaires.

Le circuit comporte plusieurs étapes,  impliquant différents acteurs qualifiés avec pour objectif, un service rendu au patient, quels que soient le mode et la voie d’administration.

Un médicament doit être adapté à l’usage auquel il est destiné, conforme aux exigences de l’AMM ou de l’essai clinique. Il ne doit pas exposer un malade à des risques inhérents à une faille de sécurité, de qualité, d’efficacité ou de rupture de stocks.  Pour ce faire, le système qualité pharmaceutique doit être bien conçu et correctement mis en œuvre par des bonnes pratiques de fabrication et de gestion du risque qualité.

Un défaut de fabrication, engage la responsabilité de la Direction et requiert la participation et l’engagement du personnel des différents départements : entreprise, fournisseurs, prescripteurs, distributeurs.

Pour l’effet attendu, chaque poste du système doit être doté en personnel compétent et en nombre suffisant. Les locaux, le matériel et les installations doivent être adéquats. Les professionnels de santé doivent être informés et formés !

 Des responsabilités légales incombent aux titulaires de fabrication et aux personnes qualifiées.

L’alinéa 2.6 du BPF (bonnes pratiques de fabrication), indique :

« Les tâches des personnes qualifiées sont décrites à l'article 51 de la directive 2001/83/CE et peuvent être résumées de la façon suivante :

• pour les médicaments fabriqués dans un Etat membre de l'Union européenne, une personne qualifiée doit garantir que chaque lot de médicament a été fabriqué et contrôlé selon les lois en vigueur dans cet État membre et conformément aux exigences de l'autorisation de mise sur le marché ;

•  dans le cas des médicaments provenant de pays tiers, et ce, que le médicament ait été fabriqué ou non dans l'Union européenne, une personne qualifiée doit garantir que chaque lot fabriqué a fait l'objet, dans un État membre, d'une analyse qualitative complète et d'une analyse quantitative d'au moins tous les principes actifs et de tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments dans le respect des exigences de l'autorisation de mise sur le marché. La personne qualifiée doit certifier, dans un registre ou document équivalent, au moment où les opérations sont effectuées et avant toute libération, que chaque lot fabriqué satisfait aux dispositions de l'article 51. Les personnes responsables de ces tâches doivent satisfaire aux exigences de qualification telles qu’établies par l'article 492 alinéa 3 de cette directive. Elles doivent être en permanence, et de manière continue, à disposition du titulaire de l'autorisation de fabrication afin d’exercer leurs responsabilités qui peuvent être déléguées uniquement à une (d’) autre(s) personne(s) qualifiée(s). »

Il y a 20 ans, la France transposait avec retard la Directive européenne de 1985 relative aux produits de santé défectueux, laquelle a depuis lors donné lieu à de nombreuses décisions jurisprudentielles concernant la preuve du défaut du produit, le régime de prescription ou encore la notion de risque de développement.

https://eur-lex.europa.eu/legal-content/FR/TXT/HTML/?uri=CELEX:52000DC0893&from=EN

•  LES  INDUSTRIELS : procèdent au développement et constituent le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché, à partir notamment des études et essais qu’ils ont réalisés. 
• L’ANSM, agence nationale de sécurité du médicament : Évalue la sécurité d'emploi, l'efficacité et la qualité des médicaments, assure la surveillance des événements indésirables liés à leur utilisation, exerce des activités de contrôle en laboratoire et conduit des inspections sur les sites de fabrication et de recherche. Aussi elle mène des actions d'information auprès des professionnels de santé et du public pour l’amélioration du bon usage des produits de santé.  Le directeur général de l’ANSM prend les décisions au nom de l’Etat, signe et délivre les AMM régulièrement réévaluées, lesquelles peuvent être modifiées, suspendues ou retirées, il ordonne les ouvertures et fermetures des établissements ou les retraits de produits de santé défectueux.

• L’EMA (Agence Européenne des Médicaments) : est l’autorité de santé pour l’ensemble des procédures européennes d’évaluation des médicaments. 
• Le CHMP (comité des médicaments à usage humain) :s’appuie sur les moyens humains et les évaluations des agences nationales pour une estimation collégiale.
• La DGS, Direction Générale de la Santé : Ses missions sont fixées par le code de la santé publique. Elle est chargée de préparer la politique de santé publique et de contribuer à sa mise en œuvre. Son action se poursuit à travers 4 grands objectifs : préserver et améliorer l’état de santé des citoyens, protéger la population des menaces sanitaires, garantir la qualité, la sécurité et l’égalité dans l’accès au système de santé, mobilier et coordonner les partenaires.
• Le Ministère de la Santé et des Solidarités : est l’administration française chargée de la mise en œuvre de la politique du gouvernement dans les domaines des affaires sociales, de la solidarité, de la cohésion sociale, de la santé publique et de la protection sociale. Il est dirigé par le ministre correspondant.
• La HAS, la Haute Autorité de Santé est une autorité publique indépendante chargée d’évaluer les prestations prises en charge par l’Assurance Maladie, d’accréditer les professionnels de santé, de diffuser les bonnes pratiques… Mais aussi de juger de la pertinence des décisions prises en matière de remboursement. Elle a également un rôle d’information auprès des professionnels de santé et des assurés, notamment quant au bon usage des soins.
• La pharmacovigilance : est la  surveillance, l’évaluation, la prévention et la gestion du risque d’effets indésirables résultant de l’utilisation des médicaments qui s’exerce en  permanence, avant et après la commercialisation et constitue un élément essentiel du contrôle de la sécurité.

Les Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance définissent le rôle des différents acteurs du système de pharmacovigilance :

1. Professionnels de santé
2. Centres régionaux de pharmacovigilance
3. Entreprises ou organismes exploitant les médicaments
4. Patients et associations de patients.

Lien vers les recommandations du Dr Philippe TRECHOT CHU de NANCY  https://www.reseau-chu.org/article/medicaments-des-effets-indesirables-sous-pharmacovigilance/

Enfin, la  règle des 5B consiste à administrer au Bon patient le Bon médicament, à la Bonne dose, par la Bonne voie et au Bon moment.

La HAS nous l’explique dans le document téléchargeable en fin d’article de cet article.

Le développement par un laboratoire d’un médicament de la molécule jusqu’à la commercialisation du médicament nécessite 10 à 15 ans de recherche.

Ces travaux, tests pré-cliniques, essais cliniques et de développement industriel, sont strictement encadrés par la Loi. Les essais cliniques nécessitent une autorisation délivrée par l’ANSM qui vérifie les lieux de leur réalisation, les modalités des tests de tolérance, effectués sur des volontaires sains, puis sur un nombre restreint de malades avant d’être étendus à des centaines de malades voire des milliers. .  

Durant cette phase, se déroulent également des essais relatifs au développement industriel et au mode d’administration et de conditionnement (gélules, comprimés, solution injectable...).

Pour chaque nouveau médicament, l’Agence examine la proposition thérapeutique : qualité, forme pharmaceutique, propositions d’indications et posologies recommandées et validées.  

Elle vérifie la qualité chimique, biologique ou microbiologique de la substance active et du produit fini, évalue les effets indésirables prévisibles liés à son utilisation ainsi que leur fréquence.  

Pour apprécier l’ensemble de ces critères, il existe des procédures d’autorisation ou de déclarations auxquelles sont soumis médicaments et produits biologiques en fonction de leur nature ou de leur mode de distribution.

Toutes ces informations vont constituer le dossier d’AMM déposé par les entreprises, accepté ou pas par les autorités compétentes, européenne :

• EMA (Agence Européenne des Médicaments),
• ou nationale: ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament).

Les procédures communautaires sont les plus utilisées, car généralement le nouveau médicament est destiné à être commercialisé dans plusieurs Etats membres de l’Union Européenne.

Lorsque les demandes sont limitées au territoire national, elles sont examinées par l’ANSM, qui évalue selon des critères scientifiques de qualité, de sécurité et d’efficacité, le rapport bénéfice/risque qui doit être au moins équivalent à celui des produits déjà commercialisés.

Après l’évaluation, trois issues sont possibles (Articles  L.5121-9 et R. 5121-47 du CSP). Avis favorable, demande de complément d’information ou avis défavorable. Le Directeur Général de l’ANSM décide d’une suspension ou d’un retrait à tout moment si :

• les renseignements fournis à l'occasion de la demande d’AMM sont erronés ou n'ont pas été modifiés en fonction des méthodes scientifiques reconnues,
• les conditions prévues ne sont pas ou ne sont plus remplies,
• l’étiquetage ou la notice du médicament ne sont pas conformes,
• les demandes complémentaires transmises par l’AMM ne sont pas exécutées. 

L’AMM est accompagnée du résumé des caractéristiques du Produit (RCP) destiné aux professionnels de santé et précise notamment : la dénomination du médicament, sa composition qualitative et quantitative, sa forme pharmaceutique, la ou les indications, la posologie, les effets indésirables, les précautions d’utilisation pour le patient qui doivent relater les informations du RCP dans un vocabulaire accessible au grand public.

Tout retrait, suspension, modification ou refus d’AMM devra être rendu public sans délai, par tous les moyens permettant une large diffusion de l’information en passant par les professionnels de santé, les  établissements de santé et les malades et ceci aux frais du titulaire.

Le médicament reste sous surveillance continue aux fins du  rapport bénéfices/risques et mesure des effets indésirables connus ou nouvellement identifiés.  

En cas de risque pour la santé, une décision de police sanitaire prenant la forme d’une restriction ou d’une modification des indications peut prendre effet.

Depuis 2005, des plans de gestion des risques (PGR) sont mis en place et permettent de mieux connaître la sécurité d’emploi de certains médicaments, dès leur mise sur le marché, en les étudiants en situation réelle de consommation.

Le titulaire de l’AMM, à son initiative ou à la demande des autorités sanitaires, peut mettre en place des études destinées à identifier, caractériser, ou quantifier un risque relatif à la sécurité, la mesure de l’efficacité, la minimisation des risques ou encore, des études destinées à évaluer l’efficacité du médicament en pratique médicale courante. Il s’agit d’études post-autorisation : PASS (étude de sécurité) ou PAES (études d’efficacité).

Par ailleurs, de nouvelles indications thérapeutiques ou de dosages peuvent être explorées par l’industriel et déclencher ainsi une nouvelle demande d’AMM.

Enfin, après vingt ans de vie, le brevet du médicament expire. De même, la protection des données de l’AMM est fixée à dix années. Après ces périodes, le médicament peut alors être copié et donner lieu à un médicament générique.

La responsabilité du laboratoire peut être engagée même

si l’effet indésirable est mentionné sur la notice.

Les actions engagées contre des laboratoires sont généralement fondées sur le régime de la « responsabilité du fait des produits défectueux » (voir plus haut), c'est-à-dire sur la preuve d’un défaut du produit. De manière générale les juges se prononcent sur la responsabilité d’un laboratoire en vérifiant si les défauts du produit était connus et notamment si ce risque était contenu dans la notice du médicament.

Dans un arrêt du 26 septembre 2018 la Cour de Cassation a ouvert une nouvelle porte puisqu’elle se fonde non plus sur la notion de risque contenu sur la notice mais sur la notion de sécurité du médicament.

La haute juridiction considère qu’il faut vérifier si le produit présentait suffisamment de bénéfices en comparaison des risques, peu importe que ces risques soient mentionnés dans la notice.

Autrement dit : si les risques sont plus élevés que les bénéfices, le produit n’offre pas la sécurité nécessaire. Il est donc défectueux et permet d’engager la responsabilité du laboratoire même si ce dernier avait mentionné les effets indésirables..

Il s’agit d’une décision importante et protectrice des droits des victimes : cet arrêt permet de contourner les « parapluies juridiques » des laboratoires qui évitaient de voir leur responsabilité engagée en dressant une liste assez exhaustive des effets secondaires potentiels, privant la victime de possibilité d’action contre eux. La mention dans la notice permettait d’établir le lien de causalité mais interdisait de démontrer son caractère défectueux. 

S’il est encore nécessaire d’attendre pour mesurer l’impact de cette décision, la Cour de cassation invite néanmoins les autres juridictions à un nouveau mode de raisonnement. Ici 

https://www.legifrance.gouv.fr/affichJuriJudi.do?oldAction=rechJuriJudi&idTexte=JURITEXT000037473935&fastReqId=1399724428&fastPos=1

La fabrication et le suivi des produits pharmaceutiques doit se conformer à des normes strictes

afin de garantir la performance des principes actifs

ainsi que la qualité et la pureté des produits finis.

Le moindre changement de l'un de ces facteurs peut avoir des conséquences graves. Les contrôles et vérifications en place doivent donc être bien plus rigoureux que ceux appliqués dans l’industrie alimentaire. Ceci est vrai dans les textes mais en pratique, en sommes nous éloignés ?!

Pour chaque nouvelle boîte, le corps médical et les patients attendent des médicaments sûrs et identiques d'un haut degré de précision.

 Il est virtuellement impossible pour le consommateur, et même pour un professionnel de santé, de déterminer si le produit pharmaceutique fourni par le fabricant est sûr ou non, ou s'il contient vraiment ce qu'il est censé contenir.

La lourde responsabilité de la sécurité du consommateur se situe clairement au niveau de la fabrication. Il est essentiel de mettre en place les bonnes pratiques reconnues dans le secteur pour la sécurité de tous.

Ces dernières années, des problèmes de fabrication et de respect des règles inhérentes à des médicaments essentiels pour lesquels il n'existe aucune alternative, ont occasionné  des crises de santé publique. 

Les fabricants ont mutualisé et extériorisé les productions en dehors des principaux marchés dans des lieux uniques, dont la situation politique, réglementaire ou environnementale n'est pas claire. Cela augmente les  risques.

Cette situation a mené l’EMA à envisager l'importation de versions sans licence de produits pharmaceutiques et en dehors de tous cadres juridiques pour protéger les patients, le principe étant qu'il est préférable d'avoir de la mauvaise qualité plutôt que rien. (Agence Européenne des Médicaments, 2012). (lien)

 “On occasions EMA is being asked to coordinate the follow-up to an emerging event in the absence of an appropriate legal framework. In some cases, the need for rapid implementation of risk minimisation measures is paramount. Short and medium term measures will be undertaken to enhance the current approach. In addition, there are some aspects which will require discussion with bodies outside the Network, e.g. in the area of medical devices.”

Pourtant, la réglementation de l'UE impose aux fabricants et importateurs, de fournir leurs produits dans le bon respect de fabrication (BPF).  Ils seraient  régulièrement inspectés par une autorité européenne compétente, ou une autre autorité approuvée. Ceci serait valable, quel que soit le pays d'implantation du fabricant. La fréquence des inspections serait basée sur l'évaluation des risques. Parallèlement, l'autorité nationale compétente devrait fournir la confirmation écrite que chaque lot de produits respecte les BPF.

La législation de l’UE encadrant les produits pharmaceutiques est présentée dans cette publication :   https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex_en

 La fabrication de produits pharmaceutiques nécessite des niveaux élevés d'assainissement et d'hygiène tout au long du processus. Ceci s’applique au personnel, aux locaux, à l'équipement, au matériel, aux contenants, aux produits de nettoyage et de désinfection ainsi qu’à l’élimination de sources potentielles de contamination, que ce soit pour des raisons d'hygiène ou d'efficacité médicale. Les principes actifs peuvent être affectés par les  poussières d ingrédients d'autres produits y compris de nettoyage.

Et le Levothyrox dans tout ça ? Nous n’allons pas refaire l’histoire des tests légaux de non bioéquivalence qui ont déjà fait l’objet d’articles sur le site UPGCS, simplement dire :

Tout est poison rien n’est poison, la dose fait le poison :  Paracelse 1493 – 1541 

Et vous promettre un article prochainement sur le dysfonctionnement spécifique du Levothyrox ! 

Article d'Elise Carboullec, et Annie Notelet pour  l'UPGCS