Crise sanitaire Covid-19 / Accélération du déploiement des vaccins

Nous vous rappelons notre article du 23.09.20

Mise à jour : 

Depuis la crise SARS-Cov-2, nous relevons une grande implication des Etats dans cette course vaccinale. En effet, plus de 100 projets en vu le jour et 48 ont atteint le stade des essais précliniques dont 11 en phase 3. Nous vous rappelons les phases vaccinales habituelles en amont de la Covid-19 :

- 1 : identifier la cible du vaccin, soit le virus, mais plus spécifiquement ses antigènes qui déclenchent une réponse immunitaire. Cette étape franchie, la recherche peut commencer.

- 2 : études précliniques sur des cultures cellulaires, puis sur des animaux (entre 1 et 5 ans)

- 3 : développement clinique en trois temps et d'une durée d'environ 5 ans : première phase de test du vaccin sur moins de 100 personnes, deuxième phase de test sur plusieurs centaines, troisième phase sur plusieurs milliers.

 - 4 : demande d'approbation du produit aux autorités sanitaires avant début d'une production de masse et de distribution aux populations.

Pasteur et Merck viennent de jeter l’éponge en raison d'un manque d'efficacité démontrée lors des essais.

Le vaccin de Sanofi ne sera pas disponible avant fin 2021 mais le laboratoire vient de décider de prêter ses lignes de production à son concurrent Pfizer pour accélérer la production européenne.

Il y a donc actuellement 5 vaccins disponibles dans monde, un seul en France et bientôt trois (Pfizer, Moderna et AstraZeneca).

Il existe en théorie 4 types de vaccins : pour plus de précisions, voir notre article du 23.09.20

• les vaccins atténués (contenant un agent pathogène vivant dont la virulence a été a amoindrie),
• les vaccins inactivés (à base d’agents pathogènes entiers tués) comme le vaccin chinois Sinovac,
• les vaccins issus du génie génétique (le fragment d’agent infectieux utilisé est produit par des cellules cultivées en laboratoire, et non plus à partir de microbes purifiés) qui représentent quatre vaccins actuellement disponibles dont SpoutnikV et les 3 en France : Pfizer, Moderna et Astra Zeneca.

On sait peu de choses sur le vaccin Sinovac sauf qu’il pourrait être fabriqué à très grande échelle et qu’il pourrait être conservé dans un réfrigérateur classique. Les effets secondaires seraient également faibles. Ils sont utilisés en Chine et certains pays du Maghreb sans que l’on connaisse les résultats. Selon Sinovac, les tests à grande échelle au Brésil ont montré un taux d'efficacité globale du vaccin d'environ 50% pour empêcher l'infection et de 80% pour éviter les cas nécessitant une hospitalisation.

Les leaders Pfizer, Moderna et Spoutnik V, après avoir annoncé successivement leurs premiers résultats d'impressionnante efficacité, supérieure à 90 %, sont utilisés à large échelle. Deux d’entre eux sont des vaccins qui font appel à une technologie nouvelle : ils sont principalement constitués d'ARN, ou acide ribonucléique, et non pas des classiques "antigènes" (généralement des protéines) ayant vocation à induire une réponse immunitaire.

Le vaccin russe SpoutnikV et celui d’Astra Zeneca font appel à un vecteur ADN.

L'utilisation d'ARN présente en principe plusieurs avantages, mais elle suscite des interrogations légitimes.

Revenons sur les définitions de l’ADN et de l’ARN.

- L'ADN (acide désoxyribonucléique) qui a pour fonction de stocker l'information génétique, se trouve, dans les cellules, essentiellement dans le noyau où il constitue les chromosomes 

- L'ARN participe à la synthèse des protéines : Les ARN messagers porte le nom de "traduction".

Chez les virus, l'ARN peut également constituer le support de l'information génétique. La protéine S (de "surface" ou de "spicule", la protéine clé de la serrure cellulaire) des coronavirus est la plus externe et donc la plus exposée aux interactions avec le système immunitaire de l'homme. Elle permet la fixation du virus aux cellules qu'il infecte, et elle est une cible privilégiée pour les anticorps qui sont produits chez les personnes immunisées.

Si synthétiser l'ARNm avec la séquence correspondante est devenue facile, trouver un moyen de faire pénétrer cet ARN dans les cellules qui produiront ainsi elles-mêmes l'antigène vaccinant est plus difficile. On dispose pour cela de plusieurs procédés, l'un des plus efficaces étant d'encapsuler ou d'enrober l'ARN dans des vésicules lipidiques microscopiques, des liposomes ou des nanoparticules, qui peuvent fusionner avec la membrane des cellules, elle aussi lipidique, pour libérer leur contenu à l'intérieur.

L'ADN peut également servir à concevoir des vaccins. Il est facile à produire et il est plus stable et facile à conserver que l'ARN. A la différence de l'ARN, directement traduit dans le cytoplasme des cellules, l'ADN doit parvenir dans le noyau pour y être transcrit en molécules d'ARNm qui rejoindront ensuite le cytoplasme. Dans le noyau, l'ADN étranger peut s'intégrer par différents mécanismes à l'ADN des chromosomes. Il modifie alors de façon définitive le génome de la cellule, entraînant un risque de dysfonctionnement (perte ou acquisition de fonction), de transformation (la cellule peut devenir cancéreuse), ou de transmission héréditaire si la cellule concernée appartient à la lignée germinale.

On dispose de suffisamment de recul pour affirmer que la probabilité de ces événements est très faible, mais elle n'est certainement pas nulle. L'ARN n'expose pas à ce risque.

La conservation et la distribution du vaccin posent plus de problèmes. L'ARN est un composé fragile, particulièrement sensible à des nucléases (les RNAses) présentes partout dans l'environnement et difficiles à éliminer. Seule une congélation à très basse température (-70 °C) peut en garantir la préservation. Les conséquences de phénomènes de décongélation-recongélation sont particulièrement à redouter. Une chaîne de grand froid doit donc être établie, sans rupture, depuis la sortie de la chaîne de production jusqu'aux utilisateurs. On voit que des solutions existent, mais elles sont coûteuses et imposent une logistique sophistiquée et encore peu répandue.

La stabilisation de l'ARN annoncée par Moderna, constitue à l'évidence un avantage considérable : le vaccin pourrait être conservé à -20 °C pour 6 mois, et même entre 4 et 8 °C pour 30 jours. Outre ce problème de conservation, on voit que le problème de production en cas de pandémie mondiale est devenu crucial faisant craindre, à juste titre, une rupture des livraisons et des stocks.

L'efficacité :

C'est une question centrale, les réponses à apporter restent nombreuses. On ne dispose aujourd'hui que des données intermédiaires communiquées par Pfizer-BioNTech et Moderna sur leurs vaccins anti-covid, aucun vaccin à ARN n'ayant été utilisé chez l'homme auparavant. Les deux fabricants annoncent une efficacité très élevée, de l'ordre de 95 %, bien au dessus des attentes et des exigences formulées par les autorités de régulation, notamment l'agence européenne du médicament.

Ces efficacités, résultats d'une analyse intermédiaire des essais de phase 3 lancés il y a plusieurs mois, sont calculées sur des effectifs encore réduits. Les données complètes des essais n'ont pas encore été examinées, ni par les fabricants, ni par la communauté scientifique et les autorités de régulation. Les premiers résultats de la vaccination de la population israélienne sont très encourageants en phase 4 avec une diminution du nombre de malades hospitalisés chez les patients vaccinés. 

Plusieurs questions restent ainsi en attente :

- Tous les individus sont-ils uniformément protégés, quels que soient leur âge, leur sexe, leurs antécédents médicaux, leur état de santé au moment de la vaccination ?

- Contre quoi seront-ils protégés ? Le vaccin permet-il seulement d'éviter les formes modérées de l'infection ? Évitera-t-il les formes asymptomatiques en permettant l'élimination du virus ?

- Certaines observations font redouter que l'immunité anti-coronavirus (le SARS-CoV-2, mais aussi les coronavirus des rhumes hivernaux, ceux du SARS de 2002 et du MERS) soit de courte durée, n'excédant pas quelques mois, et rendant possible des réinfections. Il semble cependant qu'une immunité cellulaire et une mémoire immunitaire puissent persister des années après une infection. Mais combien de temps durera la protection conférée par un vaccin ? Pour leurs essais, Pfizer et Moderna ont choisi d'inoculer deux doses de vaccin à 21 jours d'intervalle. Sera-t-il nécessaire de faire des rappels et avec quelle fréquence ?

- Les vaccins mis au point seront-ils efficaces contre tous les variants du SARS-CoV-2 en circulation ? C’est la question actuelle qui inquiète une partie des scientifiques, au moment où l’on voit que le variant anglais est autant meurtrier, que les variants sud africains, brésiliens le seraient encore plus.

- Encore plus inquiétant, une campagne de vaccination massive en période épidémique pourrait induire une pression évolutive sur le virus et générer des mutations. L’armée israélienne s’en inquiète, sans que l’on ait mis en évidence actuellement un variant israélien du virus.

La sécurité : 

Les événements indésirables observés lors de ces essais étaient locaux (rougeur, douleur au point d'injection) ou généraux (malaise, fièvre), plus fréquents avec le vaccin qu'avec le placebo, mais comparables à ceux observés avec des vaccins anciens. Aucun n'a justifié un arrêt des essais. Il n’y a pas eu d’effet secondaire important notable en Israël. Il faut rester prudent sur la possibilité d’effets à long terme.

Source Leem.org